เป็นฤดูการถูกแดดเผา พวกเราหลายคนเคยประสบกับความเจ็บปวดและการหลุดลอกอันเนื่องมาจากช่วงเวลาที่ไม่ได้รับการปกป้องจากแสงแดด แต่เราอาจไม่ได้มุ่งเน้นไปที่ส่วนที่โดดเด่นและสำคัญของกระบวนการ นั่นคือ การสร้างใหม่ของผิวหนังเนื่องจากเนื้อเยื่อที่เสียหายจะถูกแทนที่ด้วยสิ่งใหม่
แม้จะไม่มีผิวไหม้จากแดด แต่ผิวหนังชั้นนอกหรือชั้นหนังกำพร้าก็ยังพลิกกลับอยู่ตลอดเวลาเพื่อทดแทนเซลล์ที่ตายแล้วหรือเสียหายตลอดช่วงชีวิตของเรา ชั้นหนังกำพร้านี้เป็นเกราะป้องกันที่จำเป็นสำหรับร่างกายมนุษย์ ลดการสูญเสียน้ำและต่อสู้กับภัยคุกคามต่อสิ่งแวดล้อม นักวิทยาศาสตร์กำลังทำงานเพื่อระบุกลไกระดับโมเลกุลที่ควบคุมการสร้างใหม่ของผิวหนังชั้นนอก แต่ยังไม่ค่อยเข้าใจมากนัก
ตอนนี้ทีมวิจัยของ Northwestern University ได้ระบุสวิตช์ระดับโมเลกุลผ่านโปรตีนที่เรียกว่า CDK9 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในกระบวนการสร้างความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดผิวหนังตั้งแต่แรกเริ่ม สวิตช์นี้ “ปิด” ในเซลล์ต้นกำเนิด เมื่อเปิดสวิตช์ ยีนบางกลุ่มจะถูกกระตุ้นทันทีเพื่อกระตุ้นตัวควบคุมยีนที่ปลายน้ำ ทำให้เซลล์ผิวหนังสามารถทำหน้าที่กั้นได้เรื่อยๆ ผลการวิจัยนี้มีความเกี่ยวข้องสำหรับความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับมะเร็งและการสมานแผล นอกเหนือไปจากความเข้าใจพื้นฐานของการฟื้นฟูผิว
“เซลล์ต้นกำเนิดจากผิวหนังจำเป็นต้องทำการตัดสินใจอย่างต่อเนื่อง ไม่ว่าจะเป็นการทำสำเนาของตัวเองมากขึ้น ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการต่ออายุตัวเอง หรือเพื่อเปลี่ยนชะตากรรมของพวกเขาไปสู่การสร้างความแตกต่าง ความสมดุลที่ละเอียดอ่อนระหว่างการตัดสินใจทั้งสองนี้มีความสำคัญต่อการรักษาความสมบูรณ์ของผิวและหน้าที่ของเกราะป้องกัน” Xiaomin Baoนักชีววิทยาด้านสเต็มเซลล์จาก Northwestern ผู้ดูแลการวิจัยกล่าว “เราได้ค้นพบสวิตช์ที่ถูกผูกไว้กับบริเวณจีโนมที่เลือกไว้ภายในสเต็มเซลล์ พร้อมที่จะกระตุ้นการเปลี่ยนชะตากรรมของเซลล์เพื่อเริ่มต้นการเคลื่อนไหวของสเต็มเซลล์ไปสู่การสร้างความแตกต่าง”
Bao เป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านชีววิทยาศาสตร์ระดับโมเลกุลใน วิทยาลัยศิลปะและวิทยาศาสตร์ Weinberg และเป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านโรคผิวหนังที่ Northwestern University Feinberg School of Medicine ห้องทดลองของเธอศึกษาชีววิทยาพื้นฐานของกระบวนการสร้างความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดผิวหนัง
การ ศึกษาได้รับการตีพิมพ์เมื่อเร็ว ๆ นี้ โดยวารสาร Nature Communications
การค้นพบสวิตช์
ความสมบูรณ์ของผิวหนังชั้นนอกขึ้นอยู่กับชุดย่อยของเซลล์ต้นกำเนิดของผิวหนังเพื่อสร้างตัวเองใหม่อย่างต่อเนื่องหรือสร้างความแตกต่าง ชดเชยการสึกหรอในแต่ละวัน กระบวนการสร้างความแตกต่างนั้นเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญจากยีนมากกว่า 6,000 ยีน ซึ่งจะหยุดการเพิ่มจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดในขณะที่กระตุ้นยีนที่ทำหน้าที่กั้นขวาง
การผสมผสานจีโนม พันธุศาสตร์ และการยับยั้งทางเภสัชวิทยาเข้ากับแบบจำลองผิวหนังของมนุษย์ Bao และทีมงานของเธอระบุว่าการสลับการทำงานของไคเนสของโปรตีน CDK9 มีบทบาทสำคัญในการตัดสินใจของเซลล์เพื่อเริ่มต้นการสร้างความแตกต่างและรับหน้าที่กั้นของเนื้อเยื่ออย่างค่อยเป็นค่อยไป กิจกรรมของไคเนสจะปิดในสถานะเซลล์ต้นกำเนิด และยีนที่มีการตอบสนองอย่างรวดเร็วซึ่งควบคุมโดยไคเนสโดยตรงจะถูกยับยั้ง เมื่อกิจกรรมของไคเนสเปิดอยู่ ยีนที่มีการตอบสนองอย่างรวดเร็วจะถูกกระตุ้น ซึ่งต่อมาจะกระตุ้นเอฟเฟกเตอร์ที่ปลายน้ำ ซึ่งเป็นกลุ่มของปัจจัยการถอดรหัสที่สามารถขับเคลื่อนการแสดงออกของยีนที่ทำหน้าที่กั้นขวางต่อไปได้
CDK9 (ไคเนสที่ขึ้นกับไซลิน 9) มีบทบาทสำคัญในการปรับการแสดงออกของยีนในขั้นตอน “การถอดความ” ซึ่งเป็นกระบวนการคัดลอกบริเวณดีเอ็นเอจำเพาะไปยัง RNA ก่อนที่ RNA จะสามารถใช้เป็นแม่แบบสำหรับการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ได้ ในสถานะสเต็มเซลล์ CDK9 ถูกคงสภาพไว้ในสถานะ “ปิด” เมื่อถูกจับร่วมกับโปรตีน AFF1 และ HEXIM1 บน DNA ซึ่งรอสัญญาณของเซลล์ที่จำเพาะ เช่น การกระตุ้นการส่งสัญญาณของโปรตีนไคเนส C นักวิจัยพบว่าเมื่อเปิดใช้งานสัญญาณแล้วจะเพียงพอที่จะเปลี่ยน CDK9 จากสถานะไม่ใช้งานเป็นสถานะใช้งานทำให้สามารถสังเคราะห์ RNA ได้อย่างรวดเร็วจากบริเวณจีโนมที่ผูกมัดโดยตรงโดย CDK9
สวิตช์เป็นแบบรวดเร็ว “ส่วนประกอบทั้งหมดพร้อมสำหรับการกระทำที่อยู่ลึกเข้าไปในเซลล์ต้นกำเนิด” นายเปากล่าว เมื่อเซลล์ต้นกำเนิดรับสัญญาณจากภายนอกที่เฉพาะเจาะจง การตอบสนองภายในนิวเคลียสจะเร็วมาก โดยที่ CDK9 ที่ถูกกระตุ้นจะทำให้เกิดยีนที่มีการตอบสนองอย่างรวดเร็ว เช่น ATF3 ภายในเวลาเพียงหนึ่งชั่วโมง การแสดงออกของ ATF3 ชักนำให้เกิดปัจจัยการถอดรหัสดาวน์สตรีมหลายตัวเพื่อกำหนดชะตากรรมของเซลล์ใหม่ไปสู่การสร้างความแตกต่าง สวิตช์อย่างรวดเร็วสำหรับการกระตุ้นยีนนี้ยังสร้างขึ้นจากการสรรหาเครื่องจักรสังเคราะห์อาร์เอ็นเอล่วงหน้าร่วมกับ CDK9 กับยีนที่มีการตอบสนองอย่างรวดเร็ว ก่อนที่สัญญาณจะเปิดใช้งาน
“เรากำลังตรวจสอบสิ่งที่ไม่รู้จัก” Bao กล่าว “การควบคุมเซลล์ต้นกำเนิดเป็นพื้นฐานสำหรับการคงความสมบูรณ์ของเนื้อเยื่อของมนุษย์ เราพบกลไกสำคัญที่เริ่มต้นการเปลี่ยนชะตากรรมของเซลล์ต้นกำเนิดผิวหนังไปสู่การสร้างความแตกต่าง ซึ่งเป็นกระบวนการที่สำคัญของการสร้างใหม่ การเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลพื้นฐานสามารถช่วยในการทำความเข้าใจโรคต่างๆ ของมนุษย์ได้”
Bao ยังเป็นสมาชิกของ Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center ของมหาวิทยาลัย Northwestern
สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (รางวัล R00AR065480 และ R01AR075015), American Cancer Society (Research Scholar Grant RSG-21-018-01-DDC) และกองทุน Searle Leadership Fund สนับสนุนการวิจัย ผู้เขียนขอขอบคุณกลุ่มของ Ali Shilatifard สำหรับการแบ่งปันรีเอเจนต์อย่างไม่เห็นแก่ตัว โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารยับยั้งทางเภสัชวิทยา ที่ทำให้สามารถระบุลักษณะกระบวนการที่รวดเร็วของการเริ่มต้นสร้างความแตกต่างได้ ศูนย์ ทรัพยากรชีววิทยาผิวหนังและโรค (SBDRC) และ NUseq Coreทั้งที่ Feinberg ก็สนับสนุนโครงการนี้เช่นกัน
ชื่อเรื่องของบทความคือ “ สวิตช์กิจกรรม CDK9 ที่เกี่ยวข้องกับ AFF1 และ HEXIM1 ควบคุมการเริ่มต้นสร้างความแตกต่างจากต้นกำเนิดของผิวหนังชั้นนอก” Bao เป็นผู้เขียนที่เกี่ยวข้อง Sarah M. Lloyd, ปริญญาเอกIBiS นักเรียนในห้องทดลองของ Bao และผู้ได้รับรางวัล Northwestern TGS Presidential Fellowship เป็นผู้เขียนคนแรกของหนังสือพิมพ์
